吉妥昔单抗是一种人鼠嵌合型Fc段工程改造的IgG1单克隆抗体，与曲妥珠单抗具有相同的表位特异性和Fc非依赖性抗增殖作用1,2。与曲妥珠单抗相比，马吉妥昔单抗的Fc工程改变了野生型IgG1的5个氨基酸(L235V、F243L、R292P、Y300L和P396L)，旨在增加激动型FcγⅢa受体(CD16A)亲和力，降低抑制型FcγⅡb受体(CD32B)亲和力1,2 ，相对于曲妥珠单抗，这些效应被认为可增加固有和适应性抗HER2免疫应答的活化1,3,4。
SOPHIA研究是一项国际多中心、随机、开放标签、III 期临床试验(NCT02492711)，将既往接受过治疗的HER2 + 晚期乳腺癌患者，随机1：1分配接受马吉妥昔单抗+化疗或曲妥珠单抗+化疗5。与曲妥珠单抗+化疗相比，马吉妥昔单抗 + 化疗提供了统计学显著的无进展生存期(PFS)获益（风险比 = 0.76；95%CI，0.59-0.98；P = 0.033；中位数5.8 vs 4.9个月；2018年10月10日），安全性相当5。为了进一步了解马吉妥昔单抗的安全性特征，研究者将马吉妥昔单抗的I，II，III期研究中接受马吉妥昔单抗单药或联合治疗的患者进行汇总分析。
患者特征
研究汇总了355例安全性人群，包括在I期（n = 66；截止日期为2015年10月1日）、II期（n = 25；截止日期为2017年8月2日）和III期SOPHIA（n = 264；截止日期为2018年10月10日）试验中接受马吉妥昔单抗任何剂量组的所有患者（表1、2）。汇总研究基线特征与3期SOPHIA试验相似，平均年龄=56岁；大多数患者(92%)为女性。
表1 汇总研究中人群基线特征——安全性人群
表2 马吉妥昔单抗3项临床试验汇总
药物暴露量
在接受至少1剂马吉妥昔单抗的355例患者中，295例接受了15 mg/kg Q3W，60例接受了0.1-18 mg/kg的其他剂量，如上（表2）。所有剂量水平的中位（范围）周期数为5.0(1-43)，SOPHIA(6.0)高于I期(1-3) 或II期(2.0)试验，所有剂量的平均值（标准差[SD]）为6.6个周期(±6.19)。在3项汇总研究中，所有给药方案的马吉妥昔单抗中位总剂量强度为100%（范围48.5-100.8%）（图1）。
图1.接受马吉妥昔单抗治疗的患者药物暴露量
安全性
汇总研究中98%的患者（347例）发生至少一起AE， 49%的患者（173例）发生至少一起≥3级AE，严重AE(SAE)的发生率较低(16%)，21例患者(6%)因AE而停用马吉妥昔单抗（表3）。
表3 汇总研究中安全性人群的TEAEs
最常报告的AE(≥20%)为疲乏(35%)、恶心(29%)、腹泻(21%)和中性粒细胞减少症(21%)（表4）。在51例患者(14.4%)中观察到的输液相关反应(IRR)，主要发生在首次输注时，包括5例(1.4%)严重IRR。34例患者(9.6%)的左心室射血分数(LVEF)降低 > 15%。在所有完成随访的患者中，这些LVEF降低均无症状且可逆，未观察到马吉妥昔单抗诱导的心脏传导异常。在≥3级AE中，血液/淋巴系统疾病是最常见的系统器官分类事件，主要限于SOPHIA研究。
表4 汇总研究中安全性人群的TEAEs及左室功能
在SOPHIA研究中，两组发生AE的比例相似（表5），与曲妥珠单抗组(31.3%)相比，在马吉妥昔单抗组(37.1%)观察到中性粒细胞减少/中性粒细胞计数降低增加，但发热性中性粒细胞减少（马吉妥昔单抗 3.0%，曲妥珠单抗4.5%）和感染（马吉妥昔单抗 36.4%，曲妥珠单抗39.6%）在曲妥珠单抗组均较高。相比之下，I期和II期试验显示马吉妥昔单抗单药治疗引起中性粒细胞减少/中性粒细胞计数下降的趋势很小。
表5 SOPHIA研究中安全性人群的TEAEs总结
小结
汇总研究结果表明，在I、II和III期研究中马吉妥昔单抗的安全性特征是可接受的；在给予马吉妥昔单抗时未出现长期累积的安全性问题；SOPHIA研究中马吉妥昔单抗组与曲妥珠单抗组不良事件发生频率及不良事件类型相似，主要为疲劳、恶心、中性粒细胞计数减少、贫血等，整体安全性可控。唯一例外的是输液相关反应（IRR），与曲妥珠单抗组相比，马吉妥昔单抗组发生IRR事件的患者比例更高，但可通过预先药物治疗而很好的控制，原因可能是因为接受曲妥珠单抗治疗的患者既往使用过该药治疗，免疫原性反应相对较弱，所以较少出现输液相关反应。
马吉妥昔单抗在增强ADCC效应，延长患者PFS，降低患者疾病复发风险的同时，未引起患者的生活质量下降。晚期乳腺癌二线后患者人群，相比较于一、二线人群，可能由于肿瘤本身或药物治疗不良反应的原因，患者的生活质量相对较差。这也提示临床，在关注患者疗效的同时，也要关注治疗过程中的不良反应，以此提高患者的耐受性和依从性，才能使得治疗获益最大化。
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